История района начинается с XII—XIII веков, когда берега Невы были ареной постоянных военных столкновений между шведами, которые завоевывали финские земли, и новгородцами, которые стремились удержать контроль над важнейшей частью старинного торгового пути «из варяг в греки». Первая шведская крепость в устье Охты называлась «Ландскрона» (Венец земли). Но уже на следующий год ее захватили и сожгли русские дружины под предводительством новгородского князя Андрея, сына Александра Невского. Позднее на ее месте появилось русское военное поселение Ниен. Промышленность начала формироваться в направлении строительства пороховых заводов и развития сопутствующих производств (к примеру, строились кирпичные заводы).
Берега Невы и Большой Охты ещё с первой половины XVIII века являются промышленной зоной. Благоустройство района началось в 1920—1930 годах, когда деревянные постройки, преобладавшие здесь, сменяются на современные каменные дома. Во всех микрорайонах создавался полный комплекс культурно-бытовых учреждений.
К началу XXI века территории района существенно различались по функциональному назначению. В настоящее время практически вся береговая линия реки Охта занята промышленными объектами. Микрорайоны жилой застройки — Охта, Ржевка, Полюстрово — находятся в стороне от промышленной зоны.
Южную часть района на левом берегу реки Большой Охты занимает Малая Охта. Главная ее улица — Заневский проспект.
К северу от реки Большой Охты, между окружной железной дорогой и шоссе Революции, находится Большая Охта. Застройка части территории Большой Охты велась в 1940—1950 годах, Свердловская набережная, Красногвардейская площадь и проспект Металлистов застраивались в 1960—1970 годах, а проспект Энергетиков — в 1970—1980 годах.
Часть Красногвардейского района, к северу от шоссе Революции, относящаяся в основном, к восточной части Полюстрово, застраивалась с середины 1950 годов и до конца 1970 годов.
Восточную часть Красногвардейского района между шоссе Революции и улицей Красина на севере и Ладожским проспектом на юге, занимают местности — Пороховые, Ржевка и Жерновка. Это район новостроек, в основном, конца 1970—1990 годов.
